中国科学技术大学王川教授课题组: 镍催化下非活化烯烃不对称的分子内还原Heck反应

还原Heck反应是有机化学里面构建饱和C-C键的重要方法，在天然产物合成领域具有重要应用。早在20世纪80年代，Cacchi和Umani-Ronchi就分别发展了钯和镍催化的还原Heck反应。近些年来，人们使用钯、铜等过渡金属催化剂实现了对多种烯烃的还原Heck反应，并且使用钯催化剂在不对称的还原Heck反应方面取得了许多重要进展。相对于金属钯，镍金属具有丰度高、成本低廉等优势，近些年来金属镍已被报道为一种有效的反应催化剂。但镍催化下对映选择性的还原Heck反应却十分少见，仅新加坡南洋理工大学的周建荣教授在2017年报道过一例芳基氯代物对富电子吲哚环的不对称的还原Heck反应。中国科学技术大学的王川教授课题组一直致力于还原性镍催化烯烃的亲电官能团化的方法学研究。2019年，课题组实现了还原性镍催化下非活化烯烃不对称的芳基烷基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 6722）。在此研究的基础上，该课题组近期开发了在还原镍催化下非活化1,1-二取代烯烃的分子内还原Heck反应，合成了一系列含有季碳手性中心的环状化合物，并在此反应中取得了优异的不对称诱导效果（图1）。该文章近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02577），中国科学技术大学在读硕士生杨飞燕和博士生靳友祥为本文的共同第一作者，通讯作者为王川教授。

图1 镍催化下非活化烯烃不对称的分子内还原Heck反应

（来源：Org. Lett.）

首先，作者使用连有1,1-二取代烯烃的芳基溴1a作为底物、水作为氢源进行了反应的尝试，发现只用使用手性噁唑啉配体时才能得到目标产物。接着，当作者使用不同的镍催化剂时发现Ni(BF₄)₂·6H₂O效果最好。然后作者对常见的溶剂进行了筛选，发现当异丙醇做溶剂时可以得到98%的分离产率和94%的ee值。令人惊喜的是，当不加水时，反应也可以得到相同的结果。当使用锰粉代替锌粉作为还原剂时，产率和ee值均有所降低。当降低催化剂的量时产率会有所降低，但ee值得到保持（图2）。

图2 反应条件筛选

（来源：Org. Lett.）

接着，作者进行了底物的拓展（图3）。1,1-二取代烯烃上带有不同的官能团都可以取得较高的产率和ee值（2a-2l）。值得注意的是，当把烷基链改为芳香环时，该反应依然可以进行并得到中等的产率和较高的ee值（2m-2s）。使用苯环上连有不同取代基的芳基溴或芳基碘代物的时候，反应也可以较高的收率和出色的ee值得到目标产物（2t-2w）。当使用氧原子和NTs取代的烯烃时，反应可以得到手性的苯并四氢呋喃和吲哚啉类化合物（2x-2ac）。当使用存在CD₂H的烯烃时，反应可以72%的产率和94%的ee值得到目标产物2ad。此外，作者对模板反应进行了5 mmol规模的克级反应，发现可以得到类似的效果。

图3 底物拓展

（来源：Org. Lett.）

作者然后使用本文的产物2a进行了衍生化实验（图4），发现其可以发生氧化反应得到四氢茚酮类化合物3，接着3可以发生mCPBA介导的Baeyer−Villiger 氧化反应和PCl₅介导的Beckmann重排反应，分别得到二氢香豆素类化合物4和二氢喹啉酮类化合物5。它们是大量药物分子和生物活性分子的基本骨架，具有潜在的应用价值。

图4 Heck反应产物衍生化

（来源：Org. Lett.）

最后，作者对反应的路径提出了假设。作者认为氢的来源可能是质子也可能是氢自由基，于是做了当量反应实验和同位素标记实验，实验表明水和醇溶剂都有可能作为氢的来源。作者根据实验结果提出了该反应可能的机理（图5）：Ni(0)（I）对芳基溴代物（1）氧化加成后生成Ni(II)络合物（II），其发生分子内双键迁移插入得到环状Ni(II)中间体（III）；然后，醇溶剂对Ni(II)中间体进行质子化得到还原Heck反应产物2和Ni(II)物种（IV）；最后Ni(II)物种经锌粉还原为Ni(0)进行下一步的催化循环。

图5 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

总结：王川教授课题组开发了一种镍催化下非活化烯烃不对称的分子内还原Heck反应。该反应不仅具有广泛的底物适用范围以及高的对映选择性，同时为含有季碳中心的苯并环状化合物的不对称合成提供了新的思路和方法。

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